Comentario del Autor: Dr. Tomás Ripoll Vera

Estudio que evalúa el rendimiento diagnóstico de un programa de autopsia molecular mediante secuenciación masiva en 123 jóvenes fallecidos por muerte súbita, junto a estudio clínico y familiar. Se hallaron variantes genéticas patogénicas o probablemente patogénicas en el 30,6%.

Estudio realizado en la comunidad autónoma de Baleares tras el desarrollo de un programa colaborativo entre cardiólogos especializados en cardiopatías familiares, forenses, patólogos, toxicólogos y genetistas. Es conocido el problema que representa la muerte súbita en jóvenes, tanto por las familias afectadas, como por el trasfondo mediático que genera, especialmente cuando sucede en deportistas. Es conocido que suele tener una causa genética, de ahí que más allá de la desgracia que supone perder la vida en estas circunstancias, puede haber más familiares en riesgo. Una de las partes claves de la prevención recae en conocer la causa definitiva de ese fallecimiento inesperado. Por ello, la llamada “autopsia molecular”, que incluye no solo el examen histopatológico y toxicológico exhaustivo sino también el análisis genético, puede tener implicaciones importantes para los familiares.

El objetivo es este estudio fue evaluar el rendimiento diagnóstico de un programa de autopsia molecular mediante secuenciación masiva NGS, utilizando amplios paneles de genes, seguido del estudio familiar en cascada. La cohorte estudiada fueron fallecidos por muerte súbita no violenta, de menos de 50 años. Se estudiaron 123 casos consecutivos. La incidencia de muerte súbita fue de 5,8 casos/100.000 individuos/año, con una edad media de 36,15±12,7 años y 95 eran varones (77%). La causa fue cardiaca en el 53%, muerte súbita inexplicada en el 24%, tóxicos en el 10,6% y muerte súbita del lactante en el 4%. Dentro de las causas cardiacas, un 38% fue por cardiopatía isquémica (la mayoría en la franja de edad de más de 40 años), un 7% por miocardiopatía arritmogénica, un 5% por miocardiopatía hipertrófica y un 11% por hipertrofia ventricular izquierda idiopática (histológicamente se diferencia de la miocardiopatía hipertrófica por la ausencia de desorganización miocitaria). Se indicó análisis genético en 62 casos (50,4%) y se hallaron variantes genéticas en 42 (67,7%), que se consideraron patogénicas o probablemente patogénicas el 30,6%. En la muerte súbita inexplicada hasta el 70% presentó alguna variante genética. El estudio familiar permitió detectar a 21 portadores o afectos, 5 de ellos en riesgo, indicándose implante de desfibrilador. La NGS se presenta como una herramienta muy útil en el estudio de casos de muerte súbita, y sobre todo para el posterior estudio familiar. Al incluirse todos los casos consecutivos ocurridos, y centralizados en un único Instituto de Medicina Legal, no hay casos perdidos ni muestras de baja calidad, como ocurre en otros estudios. Se utilizó secuenciación masiva por NGS mediante paneles amplios de entre 194 y 380 genes relacionados con muerte súbita arrítmica, muy por encima de otros estudios similares.

El posterior estudio familiar ha permitido demostrar en varios casos la cosegregación de algunas variantes de significado incierto o variantes probablemente patogénicas con el fenotipo, con lo que ha mejorado la rentabilidad diagnóstica general al 30,6%, que sin duda seguirá aumentando tras más años de estudio y seguimiento de familiares, dado el alto porcentaje de estos con fenotipo negativo en el momento del estudio, normalmente por ser más joven que el fallecido. Se incide en la prudencia a la hora de interpretar las variantes identificadas en la autopsia molecular, y que siempre hay que hacerlo dentro del marco del estudio clínico y familiar. Otro dato a resaltar es que otros estudios no incluyen en este tipo de estudios la franja de edad de 40 años por la alta incidencia de cardiopatía, como así también ha ocurrido en este estudio, si bien hay que destacar que se detectaron en edades 25 casos de cardiopatías potencialmente hereditarias, por lo que parece rentable extender la autopsia molecular hasta los 50 años.

El estudio familiar ha permitido además detectar familiares afectos o portadores que precisan seguimiento. De hecho, implantaron ya 5 desfibriladores como prevención primaria en familiares afectos con la misma enfermedad que el probando y estratificación de riesgo desfavorable, y 1 de ellos ya ha tenido una descarga apropiada.

En definitiva, este estudio apunta a que la autopsia molecular y el estudio familiar son cruciales para avanzar en el conocimiento de la etiología de la muerte súbita en jóvenes. Permite diagnosticar la causa final genética de casos que con una autopsia judicial o un examen histopatológico sin genética no podría diagnosticarse, especialmente en los casos de muerte súbita inexplicada. Las nuevas técnicas de secuenciación masiva NGS nos permiten mejorar el rendimiento diagnóstico, si bien el hallazgo de variantes de significado incierto en una alta proporción de casos supone un reto diagnóstico para el futuro. Las familias de estos pacientes pueden así ser mejor estudiadas, recibir un mejor consejo genético y se podrán utilizar herramientas de prevención de riesgo más adecuadas. Este tipo de programas deberían extenderse, promoviendo la formación de equipos multidisciplinares regionales que aseguren el adecuado estudio histopatológico, toxicológico, genético y familiar de los casos de muerte súbita en jóvenes, que ayudarán a seguir avanzando en el conocimiento, y sobre todo contribuirán a prevenir la muerte súbita.


Referencias:

  1. Rev Esp Cardiol. - Sudden cardiac death in persons aged 50 years or younger: diagnostic yield of a regional molecular autopsy program using massive sequencing.

Comentario del Dr. Tomás Ripoll Vera

Dr. Tomás Ripoll Vera

Licenciado en Medicina y Cirugía, Universidad de Navarra (1987-1993). Especialista en Cardiología vía MIR. Hospital U. Son Dureta (1995-1999). Doctor en Ciencias Biosanitarias, Universitat de les Illes Balears (UIB) (2014). Máster en Dirección y Gestión Sanitaria por el Instituto Europeo de Salud y Bienestar (2005). Acreditado Experto en Ecocardiografía avanzada por la Sociedad Española de Cardiología (SEC) 2004. Jefe de Servicio de Cardiología del Hospital Universitario Son Llàtzer desde 2003 y Coordinador de la Unidad de Cardiopatías Familiares. Investigador Principal del Grupo Balear de Investigación en Cardiopatías Genéticas, Muerte súbita y Amiloidosis TTR del IdISBa. Codirector del Programa autonómico MUSIB (estudio de la muerte súbita en jóvenes en Baleares). Investigador del CIBEROBN. Vocal de la Sección de Cardiología Clínica de la SEC (2008-2014). Presidente de la Sociedad Balear de Cardiología (2012-2014). Presidente de la Sección de Cardiopatías Familiares y Genética Cardiovascular de la SEC (2018-2020). Miembro numerario del "Working Group of Myocardial and Pericardial Diseases" de la European Society of Cardiology (ESC). Cualificado como "Fellow of the ESC". Profesor asociado de Cardiología de la UIB. Director y Profesor del Máster en Cardiopatías Familiares de la SEC y Universidad Internacional Menéndez Pelayo. Profesor del Máster de Biotecnología aplicada de la UIB. Profesor del Máster de Derecho Sanitario de la UIB. Profesor del Máster de Postgrado en Cardiología Clínica de la Universidad Católica de Murcia (UCAM).

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