2021 nos trae nuevas herramientas en el tratamiento de la Hipertensión Pulmonar. El ensayo PULSAR confirma la eficacia del Sotatercept (fármaco de la vía del BMPR2) y un ensayo aleatorizado multicéntrico respalda el papel de la Rehabilitación Cardiaca en la Hipertensión Pulmonar.

¡Por fin! Después de más de 25 años y más de 40 ensayos clínicos, podemos afirmar que tenemos una nueva vía de actuación en el tratamiento de la Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP). Esta sería de la vía de señalización del BMPR2. Desde hace años, se sabe que la hipofunción de esta vía está implicada tanto en la HAP idiopática, como en la hereditaria o en las formas asociadas. De hecho, las mutaciones en este gen son el sustrato genético más frecuente en la HAP. De esta manera, resulta una diana terapéutica atractiva. Se han estudiado múltiples fármacos a varios niveles, entre ellos Sotatercept, previamente utilizado en la beta talasemia. El mecanismo de acción sería el bloqueo de la rama “proliferativa” de esta vía molecular, favoreciendo la rama “antiproliferativa”. Finalmente, este año, se han publicado los resultados del ensayo clínico PULSAR, que estudió la eficacia de este tratamiento en 106 pacientes HAP idiopática, hereditaria y asociada, evaluando la reducción de Resistencia Vascular Pulmonar a las 24 semanas [1]. Este fármaco se añadía al tratamiento de base (más del 50% de los pacientes ya recibía triple terapia), en pacientes estables. Sotatercept demostró reducir las resistencias pulmonares, con mejoría adicional en el test de la marcha y reducción de péptidos natriuréticos. En cuanto a la seguridad, caben destacar los efectos adversos hematológicos (trombocitopenia y aumento de la hemoglobina). A pesar de tratarse de un ensayo en fase II (estudio en fase III en marcha), se abre la posibilidad de una nueva línea de tratamiento, pudiéndose retrasar el uso de prostaciclinas sistémicas o, incluso, el trasplante pulmonar.

Pero hasta que este y otros tratamientos nuevos lleguen a nuestra práctica diaria, seguimos teniendo las 3 vías clásicas de actuación: óxido nítrico, endotelina y prostaciclinas. Está en nuestra mano utilizarlas de forma adecuada en tiempo y modo. Para eso, se sigue avanzando en el diseño de herramientas que nos ayuden a guiar el tratamiento de nuestros pacientes. En los años previos, se han publicado múltiples estudios evaluando las distintas escalas de riesgo, basadas principalmente en la tabla de riesgo de las Guías Europeas de la ERS/ESC (semáforo) y las diferentes versiones del score de riesgo REVEAL [2, 3]. Como comentamos en años anteriores, el score REVEAL y su actualización REAL2.0 tenían gran capacidad para discriminar la situación de riesgo de nuestros pacientes de HAP. Sin embargo, su complejidad (12 o 13 variables recogidas) era una limitación en la práctica clínica diaria. Para corregir este problema, se ha diseñado un nuevo score de riesgo simplificado, que incluye solo 6 variables (REVEAL Lite 2) [4]. Las variables recogidas en esta valoración pronóstica fueron clase funcional, tensión arterial, frecuencia cardiaca, test de la marcha, insuficiencia renal y péptidos natriuréticos. De todos ellos, la variable con mayor valor pronóstico fue el BNP/proBNP. Es importante destacar que 3 de las 6 variables no se recogen en la tabla de riesgo de las guías europeas. Independientemente de estos resultados y de la comparación de los distintos métodos de valoración pronóstica, lo importante es usarlos de forma sistemática y guiar nuestro tratamiento según la situación de riesgo.

Pero no hay que olvidar que hay tratamiento más allá del farmacológico. En este sentido, este año se ha dado un paso de gigante en el posicionamiento de la Rehabilitación Cardiaca en la Hipertensión Arterial Pulmonar y la Hipertensión Pulmonar Tromboembólica Crónica (HPTEC). Se ha publicado el primer ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, incluyendo 11 centros de 10 países europeos [5]. Lo primero de todo, hay que destacar la seguridad de este tratamiento. Los pacientes del grupo de entrenamiento no tuvieron mayor proporción de efectos adversos que el grupo control. Además, se consiguió un aumento significativo de la distancia recorrida en el Test de la Marcha (objetivo primario). Así mismo, se consiguió un aumento del consumo pico de O2 y de la calidad de vida en las esferas física, mental y social (objetivos secundarios). Estos datos refuerzan el papel del ejercicio en estos pacientes, debiéndose considerar un componente más en el manejo de la HAP/HPTEC.

Sin embargo, todos estos avances hay que integrarlos en una práctica clínica diaria marcada por la COVID19. Después de año y medio, nos acercamos a conocer mejor la infección y su repercusión en pacientes con HAP/HPTEC, pudiendo empezar a responder algunas de las preguntas planteadas al inicio de la pandemia. Lo primero, podemos aventurarnos a decir que la incidencia real de la infección en nuestros pacientes estuvo por debajo del 1% en la primera ola, elevándose al 3,5% tras año y medio de pandemia. Con respecto a la mortalidad, existe cierta “guerra de cifras”. La mayoría de los datos proceden de la primera ola con una mortalidad variable entre 8 y 22% [6]. Sin embargo, estos datos hay que analizarlos con gran cautela, dada la gran heterogeneidad de los pacientes estudiados y gran variabilidad según centros o países. Sin embargo, lo que sí está claro que la irrupción de la pandemia supuso una merma en la calidad de vida de nuestros pacientes [7]. Un 14% de los pacientes manifiesta deterioro de su estado de salud, de probable origen multifactorial, por progresión de la enfermedad, desacondicionamiento y alteraciones del estado del ánimo. Más aún, un 67% de los pacientes han presentado depresión o ansiedad. Sin embargo, la capacidad de adaptación de las distintas unidades ha llevado a la creación de modelos asistenciales semipresenciales, con integración de nuevas tecnologías [7]. Aún estaría pendiente la validación de estos modelos de valoración pronóstica.

Y, para terminar, un año más, los avances más relevantes en investigación vienen de mano de la genética. Se siguen identificando nuevos genes relacionados con la HAP como son TNIP2, TRAF2, FBLN2 y PDGFD [8]. Además, dentro de este campo, está cobrando cada vez más importancia el papel de la genética en las formas asociadas de HAP. En 2021, el grupo español ha descrito el perfil genético-molecular de una amplía cohorte de HAP asociada a conectivopatías. En ella se ha demostrado que más del 10% de los pacientes tenía una variante genética que podría justificar la enfermedad [9]. Se han sugerido, además, otros genes implicados en la vasculopatía pulmonar de los pacientes con esclerodermia, diferentes a los genes de la HAP. Estos serían genes relacionados con la inmunidad, la inflamación y las citosinas (BTG3, CCR2, RAB10 y TMEM60) [10]. De esta forma, se abren nuevas líneas de investigación en la etiopatogenia de la vasculopatía pulmonar en las enfermedades del tejido conectivo.

 

Bibliografía:

  1. Humbert M, McLaughlin V, Gibbs JSR, Gomberg-Maitland M, Hoeper MM, Preston IR, Souza R, Waxman A, Escribano Subias P, Feldman J, et al: Sotatercept for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2021, 384:1204-1215.
  2. Benza RL, Gomberg-Maitland M, Elliott CG, Farber HW, Foreman AJ, Frost AE, McGoon MD, Pasta DJ, Selej M, Burger CD, Frantz RP: Predicting Survival in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension: The REVEAL Risk Score Calculator 2.0 and Comparison With ESC/ERS-Based Risk Assessment Strategies. Chest 2019, 156:323-337.
  3. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, Simonneau G, Peacock A, Vonk Noordegraaf A, Beghetti M, et al: 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2016, 37:67-119.
  4. Benza RL, Kanwar MK, Raina A, Scott JV, Zhao CL, Selej M, Elliott CG, Farber HW: Development and Validation of an Abridged Version of the REVEAL 2.0 Risk Score Calculator, REVEAL Lite 2, for Use in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. Chest 2021, 159:337-346.
  5. Grunig E, MacKenzie A, Peacock AJ, Eichstaedt CA, Benjamin N, Nechwatal R, Ulrich S, Saxer S, Bussotti M, Sommaruga M, et al: Standardized exercise training is feasible, safe, and effective in pulmonary arterial and chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from a large European multicentre randomized controlled trial. Eur Heart J 2021, 42:2284-2295.
  6. Segura de la Cal T, Nuche J, Jimenez Lopez-Guarch C, Perez-Olivares C, Cristo MJ, Oliver E, Escribano Subias P: COVID-19 Experience and Pulmonary Arterial Hypertension: Do Earlier Theses and New Data Still Match? Ann Am Thorac Soc 2021, 18:1080-1081.
  7. Wesley Milks M, Sahay S, Benza RL, Farber HW: Risk assessment in patients with pulmonary arterial hypertension in the era of COVID 19 pandemic and the telehealth revolution: State of the art review. J Heart Lung Transplant 2021, 40:172-182.
  8. Pienkos S, Gallego N, Condon DF, Cruz-Utrilla A, Ochoa N, Nevado J, Arias P, Agarwal S, Patel H, Chakraborty A, et al: Novel TNIP2 and TRAF2 Variants Are Implicated in the Pathogenesis of Pulmonary Arterial Hypertension. Front Med (Lausanne) 2021, 8:625763.
  9. Hernandez-Gonzalez I, Tenorio-Castano J, Ochoa-Parra N, Gallego N, Perez-Olivares C, Lago-Docampo M, Palomino Doza J, Valverde D, Lapunzina P, Escribano-Subias P: Novel Genetic and Molecular Pathways in Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Connective Tissue Disease. Cells 2021, 10.
  10. Xu Z, Ruan J, Pan L, Chen C: Candidate Genes Identified in Systemic Sclerosis-Related Pulmonary Arterial Hypertension Were Associated with Immunity, Inflammation, and Cytokines. Cardiovasc Ther 2021, 2021:6651009.

Comentario del Dr. Ignacio Hernández González

Dr. Ignacio Hernández González

Licenciado en Medicina y Cirugía por la Universidad de Valladolid. Residente en Cardiología en la Fundación Jiménez Díaz, Madrid. Realizó una estancia formativa en la Unidad de Hipertensión Pulmonar y Trasplante Cardiaco en el UCSF Medical Center en San Francisco y se formó en Hipertensión Pulmonar e Insuficiencia Cardiaca en el Hospital Doce de Octubre. Actualmente, trabaja como cardiólogo en la Unidad de Cardiopatías Congénitas e Hipertensión Pulmonar en el Hospital Universitario Río Hortega de Valladolid. Realizó su Tesis Doctoral en la Universidad Complutense de Madrid. Además, ha obtenido los títulos de Diplomatura en Estadística por la Universidad Autónoma de Barcelona y el Máster Internacional en Hipertensión Pulmonar por la Universidad Francisco de Vitoria. Su labor investigadora se ha centrado en la genética en Hipertensión Pulmonar, siendo colaborador del Consorcio Internacional de Genética en Hipertensión Pulmonar. Actualmente es miembro del Grupo de Trabajo de Circulación Pulmonar de la Sociedad Española de Cardiología, del Working Group on Pulmonary Circulation de la European Society of Cardiology (ESC) y del Working Group on Adult Congenital Heart Disease de la ESC. Desde el punto de visto docente, ha sido colaborador docente del Grado de Medicina en la Universidad Complutense de Madrid, Universidad Autónoma de Madrid y Universidad de Valladolid. Ha colaborado, además, en múltiples proyectos de formación postgrado en el campo de la Circulación Pulmonar. Está acreditado como tutor de Residentes por la Consejería de Salud de la Junta de Castilla y León.

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