La presencia de niveles séricos elevados de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a insulina tipo 2 se asocia con un empeoramiento de la función renal y con un pronóstico adverso en pacientes con insuficiencia cardiaca, principalmente en aquellos que además presentan enfermedad renal crónica.

La insuficiencia cardiaca crónica (ICC) y la enfermedad renal crónica (ERC) son enfermedades con alta prevalencia en nuestra sociedad y un mal pronóstico (1-4). En estos pacientes existen interacciones patológicas recíprocas entre corazón y riñón (o síndrome cardiorenal) de tal manera que el riesgo de desarrollar ERC se incrementa en pacientes con ICC y viceversa. La coexistencia de ICC y ERC aumenta de manera dramática el riesgo de mortalidad y empeora el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes, a pesar de que los pacientes reciben los tratamientos recomendados en las guías de práctica clínica (5). Sin embargo, los mecanismos comunes que median la interacción entre la ICC y la ERC no se conocen todavía con detalle. Todo ello indica que la enfermedad cardiorenal constituye una necesidad médica no cubierta de gran impacto sobre el sistema sanitario que exige nuevos enfoques para optimizar su diagnóstico y su tratamiento.

En este contexto, los hallazgos recientemente publicados en el artículo que aquí se comenta, demostrando que los niveles circulantes elevados de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a insulina tipo 2 (IGFBP2) se asocian con el deterioro de la función renal y con marcadores de daño cardiaco en pacientes con ICC, así como con un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular especialmente en aquellos pacientes que presentan ICC+ERC, son de gran interés. Estos resultados confirman observaciones recientes que también apuntan a la IGFBP2 como una proteína asociada al deterioro renal (6), con valor pronóstico en pacientes con ICC (7,8). Por lo tanto, es posible que, además de ser un biomarcador, la proteína IGBP2 pueda estar implicada en el deterioro de la función renal que acontece en los pacientes con ICC, y contribuir así al empeoramiento del pronóstico. Sin embargo, son necesarios más estudios, tanto clínicos como experimentales, para identificar los mecanismos fisiopatológicos implicados en la conexión entre el IGFBP2 y el desarrollo de la ICC con ERC. En este sentido, se ha postulado que las acciones deletéreas de la IGFBP2 sobre la función cardiaca y renal pueden estar mediadas por su capacidad para secuestrar al factor de crecimiento similar a la insulina, una proteína con demostradas acciones protectoras en el contexto cardiorenal (9,10).

Por otro lado, datos recientes obtenidos a partir de la representación computacional de redes de interacción génica en análisis mediante Gene Ontology indican que, en el contexto de la ICC, IGFBP2 se asocia con una respuesta a estímulos mecánicos y al envejecimiento, así como a varios estímulos hormonales (esteroides, estrógenos, estradiol, glucocorticoide, insulina) y a la activación de mecanismos de muerte celular programada (11). Dilucidar, de entre estos procesos, cuáles están directamente implicados en la asociación de la IGFBP2 con el deterioro cardiorenal en pacientes con ICC, requiere el planteamiento de nuevos estudios.

Por otro lado, es de interés señalar que en los análisis computacionales mencionados se observa escasa interconexión entre las vías de señalización que implican a la proteína IGFBP2 y al péptido natriurético cerebral (BNP) (11). Esta observación, añadida a nuestros hallazgos que demuestran que la asociación de la proteína IGFBP2 con el mal pronóstico en los pacientes con ICC+ERC es independiente y añade valor predictivo a modelos clínicos que incluyen al propéptido amino-terminal del BNP (NT-proBNP), sugiere que el IGFBP-2 y los péptidos natriuréticos podrían estar relacionados con mecanismos fisiopatológicos distintos en la ICC con ERC.

En resumen, la determinación de los niveles circulantes de la proteína IGFBP2 surge como un biomarcador prometedor para estratificar el riesgo de evolución clínica adversa en el contexto de la enfermedad cardiorenal, añadiendo valor pronóstico a modelos que ya contienen al NT-proBNP. Por lo tanto, sería necesario avanzar en la validación de este biomarcador en cohortes independientes de pacientes con enfermedad cardiorenal, así como en el planteamiento de estudios clínicos para evaluar su utilidad para la guía y personalización del tratamiento en pacientes con este complejo síndrome.


Referencias:

Rev Esp Cardiol. - Cardiorenal interaction and heart failure outcomes. A role for insulin-like growth factor binding protein 2?

1. Sicras-Mainar A et al. Epidemiology and treatment of heart failure in Spain: the HF-PATHWAYS study. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2020.
2. Savarese G, Lund LH. Global Public Health Burden of Heart Failure. Card Fail Rev. 2017;3:7-11.
3. Groenewegen A et al. Epidemiology of heart failure. Eur J Heart Fail. 2020;22:1342-1356.
4. Otero A et al. Prevalence of chronic renal disease in Spain: results of the EPIRCE study. Nefrologia. 2010;30:78-86.
5. Clark H et al. Worsening renal function during renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor initiation and long-term outcomes in patients with left ventricular systolic dysfunction. Eur J Heart Fail. 2014;16:41-8.
6. Mirna M et al. Novel Biomarkers in Patients with Chronic Kidney Disease: An Analysis of Patients Enrolled in the GCKD-Study. J Clin Med. 2020;9:886.
7. Brankovic M et al. Cardiometabolic Biomarkers and Their Temporal Patterns Predict Poor Outcome in Chronic Heart Failure (Bio-SHiFT Study). J Clin Endocrinol Metab. 2018;103:3954-3964.
8. Barutaut M et al. Insulin-like Growth Factor Binding Protein 2 predicts mortality risk in heart failure. Int J Cardiol. 2020;300:245-251.
9. Lee WS, Kim J. Insulin-like growth factor-1 signaling in cardiac aging. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018;1864:1931-1938.
10. Bach LA, Hale LJ. Insulin-like growth factors and kidney disease. Am J Kidney Dis. 2015;65:327-336.
11. Girerd N et al. Insulin-like growth factor binding protein 2: A prognostic biomarker for heart failure hardly redundant with natriuretic peptides. Int J Cardiol. 2020;300:252-254.

Comentario de la Dra. Susana Ravassa Albéniz

Dra. Susana Ravassa Albéniz

Se licenció en Ciencias Biológicas (1999) y realizó su Doctorado (2000) en la Universidad de Navarra. Ha sido Investigadora en el Cardiovascular Research Institute Maastricht (CARIM, Maastricht, Holanda) (2005) y actualmente es Investigadora del Programa de Enfermedades Cardiovasculares del CIMA Universidad de Navarra. Su investigación se centra en la identificación de marcadores circulantes que reflejan diferentes alteraciones del remodelado miocárdico. Ha contribuido a la valoración del valor diagnóstico y pronóstico de diferentes biomarcadores de remodelado miocárdico en población general, y en pacientes con insuficiencia cardiaca, diabetes mellitus tipo 2 y fibrilación auricular. Este trabajo científico se ha desarrollado en un contexto de colaboración internacional, integrando los principales consorcios europeos en el estudio de biomarcadores para la estratificación del riesgo cardiovascular (p.ej. EU-MASCARA, HOMAGE, etc), y ha sentado las bases para la realización de estudios clínicos a gran escala en los que se está estudiando ya la utilidad de los biomarcadores de fibrosis miocárdica para el diagnóstico precoz del remodelado miocárdico, así como para guiar tratamientos farmacológicos.

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